盡管近幾年兒童急性**細(xì)胞白血病（ALL）的存活率已經(jīng)有了顯著的提高。其中90%的患者有望被**，但是不可避免的是，患者必須要接受煎熬的化療過程。而且這帶給孩子們的將是伴隨終生的副作用，不育甚至是繼發(fā)性癌癥，而且有些白血病患者對(duì)化療**表現(xiàn)為耐受。這也是當(dāng)今ALL**一直難以克服的一個(gè)障礙。

如果患者在經(jīng)過**輪強(qiáng)化**后，白血病的殘余細(xì)胞數(shù)量仍然處于一個(gè)高水平狀態(tài)，也就意味癌癥有很大的幾率復(fù)發(fā)，如果癌細(xì)胞卷土重來，那就更不容易對(duì)付了。那么如何根除這些殘留癌細(xì)胞，解決化療抵抗的問題呢？

化療抵抗的幕后黑手—5T4蛋白

近期，曼徹斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致*常見的兒童白血病產(chǎn)生化療抵抗的幕后黑手5T4，它是存在在細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)。這也就意味著5T4或是**白血病的新靶點(diǎn)。對(duì)此，相關(guān)人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，并且令人驚喜的是，早期的研究表明使用抗體偶聯(lián)**（ADC）靶向5T4蛋白可以有效改善兒童白血病的**。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Haematologica》雜志上。

這項(xiàng)研究由Vaskar Saha教授和Peter Stern教授領(lǐng)導(dǎo)完成，相關(guān)研究人員根據(jù)**輪化療后的癌細(xì)胞剩余數(shù)量，進(jìn)行分析確定為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的兒童的樣本。研究發(fā)現(xiàn)5T4陽性白血病細(xì)胞在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者中占有很高的比例，相反在初始**反應(yīng)良好的兒童樣本中并未檢測(cè)到該標(biāo)記物。5T4陽性白血病細(xì)胞數(shù)量明顯的增多，這也就意味著盡管只存在極少數(shù)的殘留癌細(xì)胞，仍會(huì)導(dǎo)致白血病的復(fù)發(fā)。在接受化療期間，研究人員發(fā)現(xiàn)5T4蛋白這只“幕后黑手”會(huì)幫助白血病干細(xì)胞從血管遷移到骨髓，為其找到**庇護(hù)所，這就使得這些殘留癌細(xì)胞更難根除，5T4蛋白完全充當(dāng)了化療的保護(hù)傘。

ADC**作用機(jī)制

抗體偶聯(lián)**（ADC）靶向**

研究過程中使用移植到小鼠中的人白血病系統(tǒng)模型，接受輝瑞公司研發(fā)的抗體偶聯(lián)**（ADC）A1mcMMAF**，該**可以靶向表面具有5T4蛋白的細(xì)胞并遞送對(duì)細(xì)胞有毒性的物質(zhì)，抗體和細(xì)胞毒**的**契合**是抗體偶聯(lián)**無可比擬的優(yōu)勢(shì)，可謂是“精準(zhǔn)的炸彈”。**能夠利用抗體的特異性能夠極大提高化學(xué)**有效性，并同時(shí)顯著降低細(xì)胞毒性**的副作用。

5T4-ADC試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在進(jìn)行單獨(dú)**的一組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出了非常有效的效果。除此之外，研究人員還對(duì)小鼠進(jìn)行了聯(lián)合**。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)ADC**聯(lián)合地塞米松進(jìn)行誘導(dǎo)**時(shí)，小鼠的存活率也顯著提高。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的Vaskar Saha教授表示：“雖然這只是一項(xiàng)早期試驗(yàn)，但我們的研究結(jié)果表明，存在于細(xì)胞表面的5T4蛋白，可以保護(hù)白血病細(xì)胞逃脫標(biāo)準(zhǔn)化療，從而引起其耐藥性和復(fù)發(fā)，通過在小鼠體內(nèi)靶向5T4，我們已經(jīng)證明了抗體偶聯(lián)**可以選擇性地攻擊耐藥性白血病細(xì)胞。

Bloodwise研究主任Alasdair Rankin博士說：“目前針對(duì)兒童急性**白血病的化療，并不總是有效的，并且可能導(dǎo)致終身的副作用。在精準(zhǔn)醫(yī)療盛行的大環(huán)境下，靶向療法**是處于****開發(fā)的領(lǐng)軍地位，不管是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，這種療法*終都可以使**過程變得溫和有效。這些早期研究結(jié)果有望開辟一個(gè)靶向**兒童急性**細(xì)胞白血病新**的新局面。

關(guān)于輝瑞的在研ADC**

向腫瘤細(xì)胞靶向遞送抑制劑是目前腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的主要思路之一，而ADC（抗體偶聯(lián)**）**的興起被認(rèn)為是這一**研究方向的重要突破口。因此，諸多制藥公司也在ADC**研究上做了大量投入。當(dāng)然少不了制藥巨頭—輝瑞。

其中輝瑞的在研ADC新藥inotuzumab ozogamicin 已獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，如果一切順利的話，**將會(huì)獲批用于**復(fù)發(fā)或難治性急性**細(xì)胞白血病。為白血病患者提供新的臨床**方案。inotuzumab ozogamicin包含一種以 CD22 為靶點(diǎn)的單克隆抗體（mAb）與細(xì)胞毒制劑偶聯(lián)。通過靶向惡性B細(xì)胞上的CD22抗原后內(nèi)化進(jìn)入胞內(nèi)，釋放出細(xì)胞毒制劑刺孢霉素，從而摧毀癌細(xì)胞。

關(guān)于急性**細(xì)胞白血?。ˋLL）

急性**細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種侵襲性白血病，**預(yù)后**。目前的基礎(chǔ)**，采用密集和長(zhǎng)期的化療方式。據(jù)估計(jì)，2017年將在美國(guó)診斷出5970例ALL 病例，約2/5的病例發(fā)生于**。現(xiàn)有的**方案，對(duì)于新診斷ALL**患者的**率約為20%至40%。復(fù)發(fā)或難治ALL的**患者的五年總生存率低于10%。