逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA整合進(jìn)宿主基因組，但是它們的表達(dá)在正常情形下遭受細(xì)胞防御機(jī)制的抑制。如今，在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學(xué)的的Gunnar Schotta及其研究團(tuán)隊證實當(dāng)這些防御機(jī)制失效時，病毒蛋白的積累可能觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2016年5月17日在線發(fā)表在Development期刊上，論文標(biāo)題為“Retrotransposon derepression leads to activation of the unfolded protein response and apoptosis in pro-B cells”。

 

哺乳動物DNA含有大量源自逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組---它們整合進(jìn)宿主生殖細(xì)胞系的DNA，在進(jìn)化期間能夠傳遞給宿主的后代---的序列。正常情形下，這些逆轉(zhuǎn)錄病毒序列因表觀遺傳修飾而不能發(fā)揮功能，因而確保它們不能夠產(chǎn)生活的病毒。然而，如果這種沉默機(jī)制失效，那么逆轉(zhuǎn)錄病毒基因能夠破壞宿主有機(jī)體的發(fā)育和可能導(dǎo)致癌癥。

 

如今，研究人員以**系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞為研究對象，研究了這種逆轉(zhuǎn)錄病毒沉默遭受破壞所產(chǎn)生的后果。

 

B細(xì)胞在脊椎動物**系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。一種被稱作Setdb1的酶負(fù)責(zé)特異地抑制整合進(jìn)B細(xì)胞基因組中的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因。它是通過加入一個額外的甲基到B細(xì)胞染色體上與這些病毒DNA相關(guān)聯(lián)的多種組蛋白中的一種（即H3K9me3）來做到這點的。Schotta和他的同事們因此想要知道當(dāng)這種蛋白缺乏時B細(xì)胞會發(fā)生什么。

 

Schotta說，“當(dāng)我們培育出不能表達(dá)Setdb1的小鼠突變體時，我們發(fā)現(xiàn)這種突變破壞B細(xì)胞發(fā)育。這些細(xì)胞在這種發(fā)育過程的早期階段就死掉，而且沒有成熟的B細(xì)胞產(chǎn)生。”

 

充滿逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白

 

在不能表達(dá)Setdb1的B細(xì)胞中，B細(xì)胞發(fā)育所需的所有基因都能正常地發(fā)揮功能，但是除此之外，整合到B細(xì)胞基因組上的逆轉(zhuǎn)錄病毒序列拷貝的表達(dá)受到強(qiáng)烈激活。

 

Schotta解釋道，“正如我們證實的那樣，受到影響的這些序列是編碼序列。換言之，它們作為逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白表達(dá)的藍(lán)圖。因此，我們猜測它們對B細(xì)胞是有害的，導(dǎo)致小鼠突變體中成熟B細(xì)胞的缺乏?！?

 

研究人員接著證實了這個猜測。與很多其他類型的細(xì)胞相比，B細(xì)胞相對較小，它們的蛋白表達(dá)能力是相當(dāng)有限的。進(jìn)一步的實驗揭示出在B細(xì)胞突變株中，病毒蛋白的高水平表達(dá)觸發(fā)所謂的未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）。當(dāng)細(xì)胞中的蛋白合成速率超過它正確折疊它們的能力時，這種情形就會發(fā)生。在這種情形下，錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)---一種參與分泌性蛋白表達(dá)、折疊和分泌的細(xì)胞器---中積累。由此所造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)UPR，從而會啟動一種降低蛋白合成速率和增加蛋白折疊速率的過程。如果這仍然不能足夠地緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，那么細(xì)胞會經(jīng)歷凋亡（程序性細(xì)胞死亡），就像祖B細(xì)胞（pro-B cell，經(jīng)發(fā)育后產(chǎn)生B細(xì)胞）突變株中發(fā)生的情形。

 

Schotta說，“事實上，單個逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白的產(chǎn)生足以激活UPR，而且這是人類**證實激活內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因如此嚴(yán)重地破壞宿主細(xì)胞以至于這些細(xì)胞發(fā)生凋亡而被**。”