近日，中國科學(xué)院強磁場科學(xué)中心劉靜研究員課題組和劉青松研究員課題組合作研發(fā)出新型的高活性、高選擇性的II型不可逆BMX激酶小分子抑制劑CHMFL-BMX-078。該研究成果在線發(fā)表于美國化學(xué)會**化學(xué)核心期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI： 10.1021/acs.jmedchem.6b01413）。

BMX激酶是**大非受體酪氨酸激酶TEC家族中的一員，生物學(xué)研究表明BMX激酶參與多種重要的生理和病理過程，如癌癥的發(fā)生，細胞遷移、粘附、增殖、分化等等。目前已知的靶向BMX激酶的小分子抑制劑較少且多數(shù)為多靶點化合物，由于BMX激酶所介導(dǎo)信號通路的具體機制仍不是很明確，因此亟需高活性、高選擇性的BMX激酶抑制劑用于相關(guān)作用機制的研究和**功效的概念性驗證。

該研究團隊基于BMX激酶的結(jié)構(gòu)，采用高通量篩選、計算機輔助**設(shè)計、**化學(xué)以及分子生物學(xué)等多種研究方法，整合了II型激酶抑制劑和不可逆激酶抑制劑的兩種設(shè)計理念，研發(fā)出一種高選擇性、高活性的II型不可逆BMX激酶抑制劑CHMFL-BMX-078。

該化合物與BMX激酶的非活化構(gòu)型相結(jié)合，同時與BMX激酶的Cys496殘基的側(cè)鏈形成不可逆的共價鍵結(jié)合。CHMFL-BMX-078不僅在激酶組（468種）檢測中表現(xiàn)出很高的選擇性，更重要的是在與BMX激酶結(jié)構(gòu)相近的BTK、JAK3、EGFR和MAP2K7激酶中取得了選擇性。該抑制劑對于BMX激酶的抑制活性（IC50）為11nM， 同時對BaF3-TEL-BMX細胞增殖的抑制活性（GI50）為16nM，并有效抑制了BMX激酶的酪氨酸磷酸化水平。

該抑制劑的發(fā)現(xiàn)為深入探究BMX激酶所介導(dǎo)的信號通路在生理、病理環(huán)境中的作用機制提供了新的藥理學(xué)研究工具。目前針對CHMFL-BMX-078的進一步**學(xué)評價正在進行中。該研究成果已經(jīng)申請了**保護。

該項研究獲得了中組部青年千人計劃、萬人計劃青年拔尖人才、中科院百人計劃和國家自然科學(xué)基金等的支持。梁小飛副研究員（**作者）為中國科學(xué)院青年**促進會成員。