近日，中科院上海生命科學(xué)研究院生化細(xì)胞所楊巍維研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research上發(fā)表了一項*新研究進(jìn)展，他們證實線粒體PKM2可通過穩(wěn)定Bcl2調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

由于癌基因刺激、代謝活性增加和線粒體功能紊亂等因素，癌細(xì)胞的活性氧水平高于正常細(xì)胞。在持續(xù)的氧化應(yīng)激情況下，癌細(xì)胞通過一系列機制得以適應(yīng)，不僅激活ROS**系統(tǒng)，也會抑制細(xì)胞凋亡。許多研究表明癌細(xì)胞的這種適應(yīng)性會促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移和對****的抵抗，因此理解ROS適應(yīng)機制對于殺死癌細(xì)胞解決耐藥問題是非常重要的。

PKM2能夠催化糖酵解的*后一步，對于腫瘤細(xì)胞增殖也非常重要。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PKM2在氧化應(yīng)激條件下會轉(zhuǎn)定位到線粒體，在線粒體與Bcl2結(jié)合并將其磷酸化。這種磷酸化修飾會阻止Bcl2與Cul3為基礎(chǔ)的E3連接酶的結(jié)合，防止Bcl2的降解。研究人員還發(fā)現(xiàn)分子伴侶HSP90α1是PKM2發(fā)揮該功能所必需的一個分子，HSP90α1的ATP酶活性可引起PKM2發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)PKM2與Bcl2的結(jié)合。將野生型Bcl2替換為磷酸化缺陷的突變體會增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性，并損傷原位移植模型中的腦腫瘤形成。

值得注意的是，單獨合成PKM2與Bcl2結(jié)合的肽段能夠破壞PKM2與Bcl2的相互結(jié)合促進(jìn)Bcl2降解，損傷腦腫瘤生長。此外，Bcl2 T69磷酸化水平，構(gòu)象改變的PKM2和Bcl2蛋白在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者標(biāo)本中彼此關(guān)聯(lián)，Bcl2 T69磷酸化水平和構(gòu)象改變的PKM2還與膠質(zhì)瘤惡性程度等級以及腫瘤預(yù)后相關(guān)。

這些結(jié)果揭示了癌細(xì)胞可以在氧化應(yīng)激情況下通過定位在線粒體的PKM2與Bcl2之間的相互作用抑制細(xì)胞凋亡，表明PKM2在癌細(xì)胞對ROS的適應(yīng)性中具有至關(guān)重要的作用，因此HSP90-PKM2-Bcl2可能是**膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個潛在靶點。