近十年，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是**晚期非小細(xì)胞肺癌的主流方案，這在一定程度上延長了生存期。無論在早期還是晚期非小細(xì)胞肺癌，回顧性分析中都出現(xiàn)了許多臨床相關(guān)的預(yù)后及預(yù)測(cè)性標(biāo)志物。這些標(biāo)志物對(duì)于未來非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)意義重大，而且已經(jīng)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的前瞻性臨床試驗(yàn)。

1. ERCC1

順鉑的作用機(jī)制是破壞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的形成，參與DNA損傷修復(fù)的許多因素已經(jīng)被當(dāng)做鉑類化療的重要療效預(yù)測(cè)因子。ERCC1是核苷酸切除修復(fù)的一個(gè)關(guān)鍵酶，它抗以與XPF形成二聚體，這個(gè)復(fù)合物對(duì)于切除損傷DNA是必須的。體外研究顯示ERCC1在修補(bǔ)鉑類介導(dǎo)的DNA交聯(lián)損傷方面十分重要。

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者以鉑類為基礎(chǔ)的化療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ERCC1的低表達(dá)與含鉑化療患者的生存期延長有關(guān)。在輔助**中，回顧性分析同樣提示腫瘤的ERCC1低表達(dá)與含鉑化療的受益相關(guān)。國際輔助肺癌試驗(yàn)（IALT）的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤中ERCC1陰性的患者接受輔助化療相比無**能夠延長生存期。在未接受輔助化療的患者中，腫瘤中ERCC1陽性的患者比陰性患者的生存時(shí)間更長。而ERCC1陽性的早期患者中的預(yù)后改善是與完整的DNA修復(fù)機(jī)制有關(guān)，此修復(fù)機(jī)制減少了基因畸變的累積，而這些基因畸變*終會(huì)導(dǎo)致腫瘤惡變和**進(jìn)展?；趲醉?xiàng)輔助化療的臨床試驗(yàn)結(jié)果，ERCC1已經(jīng)被作為一個(gè)前瞻性標(biāo)志物。

2. RRM1

信使核糖核苷酸還原酶是二磷酸核糖核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脫氧核苷酸的限速酶，這個(gè)酶無論對(duì)于DNA的合成還是損傷DAN的修復(fù)都至關(guān)重要。在肺癌細(xì)胞系中，RRM1的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）表達(dá)的上調(diào)，并由此減少細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的可能。高水平的RRM1可以抑制轉(zhuǎn)基因小鼠中致癌物質(zhì)引起的肺部腫瘤。RRM1是核苷酸類似物吉西他濱的結(jié)合位點(diǎn)，RRM1的表達(dá)上調(diào)同樣與體外耐受吉西他濱有關(guān)。有報(bào)道指出鉑類聯(lián)合吉西他濱**的晚期非小細(xì)胞肺癌患者在腫瘤組織RRM1低表達(dá)的情況下具有更好的生存期和療效。若患者的腫瘤組織RRM1表達(dá)水平較低，經(jīng)過不含鉑類、含有吉西他濱的**可以改善患者的生存期。

與ERCC1類似，僅接受手術(shù)的早期肺癌患者，在腫瘤組織中RRM1表達(dá)較高的情況下，預(yù)后更好。許多研究證實(shí)了RRM1與ERCC1之間有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)。RRM1與ERCC1均可用于晚期肺癌制定個(gè)體化化療方案的可行性評(píng)估，但是尚未評(píng)估RRM1水平對(duì)接受了輔助化療患者的臨床結(jié)局的影響。

3. BRCA1

BRCA1突變常見于乳腺癌，但BRCA1表達(dá)水平的多樣化同樣見于非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道。BRCA1是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)預(yù)后標(biāo)志物，mRNA的低表達(dá)水平與手術(shù)后患者的生存期延長相關(guān)。BRCA1在非小細(xì)胞肺癌中還是個(gè)療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，低表達(dá)水平預(yù)示著更有可能對(duì)順鉑有效。相反，非小細(xì)胞肺癌中高BRCA1表達(dá)水平跟鉑類耐藥和紫杉類敏感性有關(guān)。

基于BRCA1對(duì)鉑類和紫杉類療效的不同作用，將其作為療效選擇標(biāo)志物的前瞻性臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展。西班牙肺癌研究協(xié)助組近期報(bào)道，利用BRCA mRNA的表達(dá)程度預(yù)測(cè)可切除II至III期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療的療效是可行的。由于使用多西他賽單藥**BRCA1高表達(dá)的患者時(shí)無害處，所以該藥對(duì)患者使用個(gè)體化化療方案也是可行的。當(dāng)這些研究結(jié)束時(shí)，希望可以增加我們對(duì)BRCA1作為非小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物的理解。

4. MSH2

MSH2可以識(shí)別并結(jié)合至順鉑介導(dǎo)的DNA雙鏈間交叉連接，促進(jìn)其切除修復(fù)。MSH2與ERCC1和其他DNA損傷修復(fù)網(wǎng)絡(luò)的組件都有交互作用。MSH2基因的多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后**有關(guān)。但近期報(bào)道MSH2的低表達(dá)與奧沙利鉑療效有關(guān)，而不是與晚期非小細(xì)胞肺癌的含鉑化療方案有關(guān)。

近期IALT研究利用生物標(biāo)本進(jìn)行了一項(xiàng)MSH2表達(dá)水平的回顧性分析，指出MSH2的低表達(dá)水平能夠預(yù)測(cè)化療受益，盡管呈邊緣性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤中高表達(dá)MSH2的患者沒有從輔助化療中獲益。對(duì)照組高表達(dá)的MSH2與生存期延長有關(guān)，這就可以推測(cè)MSH2也許是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后性標(biāo)志物。雖然這些發(fā)現(xiàn)仍需進(jìn)一步核實(shí)，但是MSH2無論單獨(dú)或與其他標(biāo)志物聯(lián)合，都可能對(duì)非小細(xì)胞肺癌有預(yù)后及預(yù)測(cè)價(jià)值。

由于含鉑化療早期結(jié)果的良好前景，一系列輔助化療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在手術(shù)可切除的非小細(xì)胞肺癌患者中啟動(dòng)，這一現(xiàn)狀催生了對(duì)于輔助化療的一系列回顧性分析，人們一直試圖發(fā)現(xiàn)與化療療效有關(guān)的標(biāo)志物，并逐步取得一定成果，多種預(yù)后及預(yù)測(cè)標(biāo)志物先后被發(fā)現(xiàn)，成為未來指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的重要標(biāo)識(shí)，并逐步在晚期非小細(xì)胞肺癌的前瞻性試驗(yàn)中得到應(yīng)用。假以時(shí)日，隨著對(duì)這些標(biāo)志物的研究深入，人們對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療療效的預(yù)測(cè)、預(yù)后的評(píng)估、化療方案的設(shè)計(jì)都將更上一層樓。